American Dad é uma subversiva nova série animada centrada em Stan Smith, um agente da CIA que é um especialista em armas e um orgulhoso pai de família. Stan está constantemente em estado de alerta contra atividades terroristas e irá ao extremo para proteger seu amado país e manter a segurança de sua casa.
A esposa de Stan é a doce Francine, que esconde sua personalidade festeira para o bem do conservador homem que ela ama. Mas tudo tem limite e Francine não tem medo de colocar seu marido no lugar dele quando for necessário.
Stan constantemente bate de frente com sua liberal filha de 18 anos, Hayley, que sempre é obrigada a passar por uma rígida revista sempre que chega à sua casa. O irmão de Hayley é o azarado e nerd Steve, 13 anos, que ainda não chegou totalmente à puberdade.
E a casa de Smith ainda é cercada por dois membros nada convencionais: o sarcástico alienígena Roger, que foi resgatado da Área 51 e vive no sótão, e Klaus, um peixe alemão falante — resultado de uma experiência mal sucedida da CIA — que é apaixonado por Francine.